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«Aus der Klinik für Innere Medizin IV Endokrinologie und Nephrologie der Medizinischen Fakultät Charité – Universitätsmedizin Berlin ...»

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Aus der Klinik für Innere Medizin IV

Endokrinologie und Nephrologie

der Medizinischen Fakultät Charité – Universitätsmedizin Berlin

DISSERTATION

Wirkung einer Vasopeptidase-Hemmung auf die linksventrikuläre

Hypertrophie und Funktion

am Modell der 5/6-nephrektomierten Ratte

zur Erlangung des akademischen Grades

Doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät Charité

Universitätsmedizin Berlin von Fabian Halleck aus Berlin Gutachter/in: 1. Priv.-Doz. Dr. med. L. Rothermund

2. Priv.-Doz- Dr. med. St. Morgera

3. Priv.-Doz. Dr. med. J. Beige Datum der Promotion: 24.02.2012 Meiner lieben Mutter Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung

1.1 Vasopeptidaseinhibition

1.2 Zielstellung der Studie

2 Material und Methoden

2.1 Materialien

2.1.1 Medikamente und Arzneimittel

2.1.2 Instrumente und Nahtmaterialien

2.1.3 Geräte

2.2 Methoden

2.2.1 Tierstamm und Haltung

2.2.2 Gruppeneinteilung und Studiendesign

2.2.3 Narkose und operatives Vorgehen

2.2.4 Blutdruckmessung

2.2.5 Asservation des Urins und Nierenfunktionsbestimmung

2.2.6 Herzkatheteruntersuchung und Blutentnahme

2.2.7 Organentnahme

2.2.8 Statistische Analyse

3 Ergebnisse

3.1 Tierzahlen

3.2 Systolischer Blutdruck

3.3 Herzgewichte

3.4 Parameter der linksventrikulären Myokardfunktion

3.4.1 Kontraktion

3.4.2 Relaxation

3.4.3 Linksventrikulärer enddiastolischer Druck

3.5 Nierenfunktion

4 Diskussion

4.1 Nierenfunktion

4.1.1 Auswirkung der 5/6-Nephrektomie auf die Nierenfunktion

4.1.2 Auswirkung der Vasopeptidaseinhibition im Vergleich zur AT1-Blockade auf die Nierenfunktion im 5/6-Nephrektomiemodell

4.2 Blutdruck

4.2.1 Auswirkung der 5/6-Nephrektomie auf den Blutdruck

4.2.2 Auswirkung der Vasopeptidaseinhibition im Vergleich zur AT1-Blockade auf den Blutdruck im 5/6-Nephrektomiemodell

4.3 Herzgewicht und linksventrikuläre Hypertrophie

4.3.1 Auswirkung der 5/6-Nephrektomie auf Herzgewicht und linksventrikuläre Hypertrophie

4.3.2 Auswirkung der Vasopeptidaseinhibition im Vergleich zur AT1-Blockade auf Herzgewicht und linksventrikuläre Hypertrophie im 5/6-Nephrektomiemodell..............32

4.4 Linksventrikuläre Funktion

4.4.1 Auswirkung der 5/6-Nephrektomie auf die Parameter der linksventrikulären Funktion

4.4.2 Auswirkung der Vasopeptidaseinhibition im Vergleich zur AT1-Blockade auf die Parameter der linksventrikulären Funktion im 5/6-Nephrektomiemodell

5 Zusammenfassung

Literaturverzeichnis

Erklärung

Lebenslauf

Danksagung

1 Einleitung

Die meisten Nierenerkrankungen führen in ihrem Verlauf zu einem progredienten Verlust der Nierenfunktion. Mit dem zunehmenden Verlust der Nierenfunktion kommt es zu einer deutlichen Steigerung des kardiovaskulären Risikos. Die Inzidenz für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz, einer koronaren Herzerkrankung, einer peripher arteriellen Verschlusskrankheit und andere Endorganschädigungen sind deutlich erhöht.2-4 Die Abnahme der Nierenfunktion stellt somit einen klaren Prädiktor für die Mortalität dar. Der komplexen Interaktion zwischen Herz und Niere wurde in dem Begriff des Kardiorenalen Syndroms und seiner jüngst erfolgten Überarbeitung sowie Neueinteilung in fünf verschiedene Stadien Rechnung getragen.5 Unter den verschiedenen hierfür verantwortlichen Mechanismen kommt der Entwicklung einer arteriellen Hypertonie über die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) eine besondere Rolle zu. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ist eine Aktivierung des RAAS gut belegt.6-8 Diese Aktivierung wird vorrangig durch eine durch die Nierenerkrankung induzierte Arteriolosklerose, die als lumenverengender Umbauvorgang der präglomerulären Gefäße zu verstehen ist, erklärt. Als Konsequenz dieser Lumenverengung kommt es zu einem Druckabfall in dem nachgeschalteten Gefäßbereich. Die juxtaglomärulären Barorezeptoren registrieren an dieser Stelle einen falsch-niedrigen Blutdruck. Daraus resultiert eine erhöhte Sekretion von Renin, was wiederum die Kaskade der nachgeschalteten Effektorsubstanzen im RAAS anstößt. Den beiden Hormonen Angiotensin II als potentem Vasokonstriktor und Aldosteron mit seinen natrium- und volumenretinierenden Eigenschaften am Sammelrohr kommen eine Schlüsselrolle bei der Genese und Aufrechterhaltung eines erhöhten Systemdrucks zu. Hieraus lässt sich das protektive Potential der Angiotensin converting enzyme (ACE)-Hemmung bzw. der Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisierung folgern.

Für eine Vielzahl chronischer Nierenerkrankungen ist der günstige Effekt der Hemmung des RAAS mittlerweise nachgewiesen.9,10 Dabei wurde neben einer Progressionsverlangsamung der Niereninsuffizienz per se auch ein günstiger Effekt auf die Progression von mit ihr assoziierten Erkrankungen nachgewiesen.11-15

1.1 Vasopeptidaseinhibition

Die Gruppe der Natriuretischen Peptide (NPs) verfügt über ausgeprägte natriuretische sowie vasodilatierende Eigenschaften. Weiterhin wirken die NPs inhibierend auf das RAAS, reduzieren die Sympathikusaktivität und vermittelt darüber hinaus einen antiproliferativen und antihypertrophischen Effekt.16-18 Die wichtigsten Vertreter aus der Familie der natriuretischen Peptide sind Atrial natriuretic peptide (ANP), Brain natriuretic peptide (BNP) und C-type natriuretic peptide (CNP). Der Abbau der NPs erfolgt mittels proteolytischer Spaltung durch das Enzym Neutrale Endopeptidase (NEP), unter anderem auch Neprilysin genannt. Das Enzym kommt ubiquitär mit besonders hoher Aktivität in den Epithelzellen der Bürstensaummembran der proximalen Nierentubuli sowie beispielsweise in Herz, Lunge, Intestinum, Plazenta, ZNS und der Gefäßwand vor.19 Die NEP greift in die Funktion unterschiedlichster endogener Peptide ein. So werden vasodilatierende Substanzen wie die natriuretischen Peptide (ANP, BNP, CNP) oder auch Bradykinin degradiert und darüber hinaus der Abbau von Endothelin I und Angiotensin II maßgeblich beeinflusst.20 Knock-out-Mäuse für Neprilysin zeigten eine erhöhte Anfälligkeit für die Entwicklung eines septischen Schocks, was durch den verminderten Abbau eben dieser Mediatoren verursacht wird.21 Ein Konzentrationsanstieg der NPs durch medikamentöse Hemmung ihres Abbaus birgt somit ein kardio- und renoprotektives Potential (siehe Abbildung 1.1).





Abbildung 1.1: Bildung und Wirkung der Natriuretischen Peptide (modifiziert nach Dendorfer22) In klinischen Studien erwies sich die selektive NEP-Inhibition als ineffizient, da bei längerfristiger NEP-Hemmung eine kompensatorische Aktivierung des RAAS eintritt, was die zuvor erreichte Blutdrucksenkung wieder zu nichte macht.23, 24 Die Idee den Effekt der NEP-Hemmung durch den additiven Effekt einer ACE-Hemmung in einer neuen Substanzklasse, den sogenannten Vasopeptidaseinhibitoren, zu vereinen, brachte eine Reihe von neuartigen Testsubstanzen auf den Markt. Aufgrund der Ähnlichkeit der Untereinheit des katalytischen Zentrums des NEP-Moleküls zu der des ACE-Moleküls gelang es, beide Wirkmechanismen in einem Molekül zu vereinen.25 Die kombinierte Hemmung von NEP und ACE stellt dabei schon aufgrund des zuvor beschriebenen Stellenwerts der ACE-Hemmer bei der Therapie von Hypertonie, Herzinsuffizienz, diabetischer Nephropathie sowie nach Myokardinfarkt einen vielversprechenden, therapeutischen Ansatz dar.

Abbildung 1.2: The renin–angiotensin–aldosterone system: vasoactive balance and targets for antihypertensive therapy (1) Renin inhibition; (2) ACE inhibition; (3)

AT1R blockade; (4) AT2R stimulation; (5) (P)RR blockade; (6) NEP inhibition; (7) aldosteronereceptor blockade or aldosterone-synthase inhibition; (8) NO–cGMP stimulation. Abbreviations:

ACE, angiotensin-converting enzyme; AT1R, angiotensin II type 1 receptor; AT2R, angiotensin II type 2 receptor; BKR, bradykinin receptor; cGMP, cyclic guanosine monophosphate; NEP, neutral endopeptidase; NO, nitric oxide; (P)RR, (pro)renin receptor; ROS, reactive oxygen species. - Paulis, L. & Unger, T. (2010) Novel therapeutic targets for hypertension Nat. Rev. Cardiol.1 Neben ersten, überzeugenden Versuchsreihen am Tiermodell zeigten alsbald groß angelegte klinische Studien am Menschen die Wirksamkeit und Sicherheit einer Vasopeptidaseinhibition.

In der IMPRESS-Studie (Inhibition of MetalloProtease by omapatrilat in a Randomized Exercise and Symptom Study in subjects with heart failure) an 573 Patienten mit NYHA-Stadien II–IV konnten erste Anzeichen einer günstigen Wirkung des Vasopeptidaseinhibitors Omapatrilat gegenüber Lisinopril beobachtet werden.27 Die OPERA- und OKTAVE-Studie belegte den positiven Nutzen hinsichtlich der Wirkung auf arteriellen Hypertonus und Herzinsuffizienz.28,29 Die an 5770 herzinsuffizienten Patienten durchgeführte OVERTURE-Studie (Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events) ergab jedoch, entgegen den Erwartungen, scheinbar keinen Vorteil der Vasopeptidaseinhibition durch Omapatrilat im Vergleich zu dem etabliertem ACE-Hemmer Enalapril.30, 31 Für den primären Endpunkt - Risiko für Mortalität oder kardiale Dekompensation – zeigte sich nach 24 Wochen nur ein tendenzieller Vorteil in der Omapatrilatgruppe. Unter Omapatrilat trat aber seltener eine Verschlechterung der Nierenfunktion auf und die klinische Symptomatik der schwer herzinsuffizienten Patienten (NYHA III–IV) zeigte eine geringere Progredienz.32 Problematisch war das bei der ACE-Hemmung schon bekannte Angioödem, welches bei Vasopeptidaseinhibitor-behandelten Patienten deutlich häufiger auftrat. Als Ursache hierfür ist sicherlich die zeitgleiche Inhibition von ACE und NEP zu nennen, die letztlich zu einem Bradykininexzess beitragen kann.33 Diese Erkenntnisse stoppten die Zulassung der ersten Vasopeptidaseinhibitoren.29 Ein vielversprechender Ansatz, der das Problem der vermehrten Angioödembildung bei den Vasopeptidaseinhibitoren zu vermeiden scheint, ist der Einsatz der neueren AngiotensinReceptor-Neprilysin-Inhibitoren (ARNI). In einem Molekül wird hierbei das duale Wirkprinzip der Angiotensin-II-Rezeptorblockade und der Neprilysin-Inhibition (NEP) genutzt. Diese nebenwirkungsärmere Substanzklasse könnte eine klinisch sinnvolle Weiterentwicklung der Vasopeptidaseinhibitoren darstellen. 34, 35

1.2 Zielstellung der Studie

Ziel der vorliegenden Studie war die Untersuchung einer medikamentösen Vasopeptidaseinhibition hinsichtlich ihrer reno- sowie kardioprotektiven Wirkung. Zu diesem Zweck wurde das klinische Modell der chronischen Niereninsuffizienz durch operativ herbeigeführte 5/6-Nephrektomie der Ratte benutzt. Als Parameter für das Auftreten und das Ausmaß der durch diese Maßnahme induzierten Niereninsuffizienz wurde die KreatininClearance untersucht. Als Parameter für die kardiale Funktion dienten der systolische arterielle Blutdruck und das Herzgewicht relativ zum Körpergewicht sowie der linksventrikuläre enddiastolische Druck und die Relaxations- und Kontraktionsgeschwindigkeiten, die mittels Linksherzkatheter bestimmt wurden. Der für diese Studie verwendete Vasopeptidaseinhibitor AVE 7688 (Sanofi Aventis) wurde dabei in direktem Vergleich zu dem mittlerweile vielfach eingesetzten AT1-Blocker Olmesartan getestet.

2 Material und Methoden

2.1 Materialien 2.1.1 Medikamente und Arzneimittel

• Hautdesinfektionsmittel

• Desinfektionsmittel für Instrumente

• Povidon-Iod (Braunol-Braun) • 2-Propanol 70% (Braun)

• Ketamin 25mg/ml (Ketanest® - Parke-Davis, jetzt Pfizer Pharma GmbH)

• Xylazin 2% (Rompun - Bayer Vital GmbH Leverkusen)

• Paracetamol-Saft 20 mg / kg KG (Ratiopharm)

• Angiotensin-II-Typ1-Rezeptorblocker (AT1-B): Olmesartan 10 mg / kg KG

• Vasopeptidaseinhibitor: AVE 7688 (Sanofi-Aventis) Der hier verwendete Vasopeptidaseinhibitor AVE 7688 ist eine Entwicklungssubstanz der Aventis Pharma GmbH (heute Sanofi-Aventis). AVE 7688 hemmt selektiv kompetitiv gleichzeitig NEP und ACE. AVE 7688 hat eine orale Bioverfügbarkeit von 30% und wird aufgrund seines lipophilen Charakters zu ca. 80% an Plasmaeiweiß gebunden, hepatisch metabolisiert und renal eliminiert. Die effektive Halbwertszeit liegt bei 15-17 Stunden.

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2.2 Methoden Unter der Genehmigungsnummer G 0093/01 wurden die beschriebenen Tierversuche durch das Landesamt für Arbeitsschutz, Gesundheitsschutz und technische Sicherheit Berlin genehmigt.

Über einen Zeitraum von insgesamt zwölf Monaten wurden die hier beschriebenen tierexperimentellen Untersuchungen durchgeführt. Sämtliche Tierversuche wurden unter Bewahrung des deutschen Tierschutzgesetzes durchgeführt. Sie standen im Einklang mit den Richtlinien für Tierversuche des Instituts für Klinische Pharmakologie der Charité Campus Benjamin Franklin.

2.2.1 Tierstamm und Haltung

Für unsere Untersuchungen verwendeten wir insgesamt 100 männliche Wistar-Ratten. Der Wistar-Rattenstamm wurde 1996 in der Charité Campus Benjamin Franklin etabliert. Die Wistar-Ratten wurden von Charles River, Sulzfeld, bezogen. Das mittlere Körpergewicht der Wistar Ratten am Operationstag betrug 300g. Die Haltung der Ratten erfolgte in den Räumen der Forschungsanstalt für Experimentelle Medizin (FEM) der Freien Universität Berlin. Die Tiere hatten jederzeit freien Zugang zu Wasser und Standard-Rattenfutter. Es lebten maximal sechs Ratten in einem Makrolon-Gemeinschaftskäfig. Die Temperatur in den Haltungs- und Versuchsräumen des FEM betrug durchgehend 20°C, die Luftfeuchtigkeit lag bei 50%. Durch eine automatische Beleuchtung wurde ein natürlicher Tag-Nacht-Rhythmus imitiert. Der Allgemeinzustand und der Ernährungszustand der Ratten wurde über den gesamten Versuchszeitraum regelmäßig kontrolliert. Hierbei wurden der Gesamteindruck, der Bewegungsradius und der Fellzustand regelmäßig begutachtet.

2.2.2 Gruppeneinteilung und Studiendesign



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